Al igual que su precuela, Zoku Natsume Yuujinchou trata sobre Takashi Natsume, un chico que ha tenido la habilidad de ver youkai desde que era pequeño, y su youkai guardaespaldas Madara, apodado Nyanko-sensei. Natsume intenta devolver los nombres escritos en su "Libro de Amigos" (que heredó de su abuela Reiko) a los youkai de su pueblo. A lo largo de estas aventuras, se encuentra con algunos youkai que son amigables, algunos que quieren robar el Libro y otros que quieren matarlo, mientras Natsume aprende sobre sí mismo y su relación con estos seres misteriosos en el camino.
